项目名称：多尼培南原料及粉针

多多尼培南原料及粉针技术转让（完成临床前研
    究，待申报）
    【品名】多尼培南
    【英文名】Doripenem，S-4661
    【日 文 名】ドリペネム
    【商 品 名】フィニバックス
    【化学结构式】
   
    【规格】250mg/支，500mg/支粉针（静脉注射）
    【类别】化学药品3.1类，最新培南类药物
    【适应症】广谱抗生素，抗细菌感染
    【国内申报情况】由于项目难度较大，目前国内仅
    有两家申报，成都地奥已经取得临床批文，正大天
    晴09年刚刚申报。
    【进度】所有临床前工作完成,2010年2月底3月初申
    报.
    【产品简介】
    多尼培南（Doripenem，S-4661）为日本盐也义公司
    开发的碳青酶烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、
    对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。目前本品在日
    本已完成Ⅲ期临床研究，已于2005年7月25日在日本
    取得药品生产许可。2003年5月，盐也义公司与
    Peninsula Pharmaceuticals Inc公司达成协议，
    Peninsula Pharmaceuticals Inc公司获得本品在北
    美的市场开发权利。本品已经获得美国
    FDA的快速审批待遇，用于治疗医院获得性肺炎，包
    括呼吸器相关性肺炎（VAP）。
    2007年10月15日，美国FDA批准了强生公司的多尼培
    南 (doripenem，Doribax) 注射剂用于治疗复杂性
    腹内感染与复杂性尿道感染如肾盂肾炎，规格为
    500mg。本品对广范的革兰阳性菌与革兰阴性菌都有
    抗菌作用，包括能引起严重感染的假单胞菌属。
    强生公司从日本盐野义公司获得了该药的开
    发上市权，多尼培南已于2005年9月在日本上市，商
    品名为Finibax。
    【药理作用特点】
    多尼培南的抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，
    通过与细菌青霉素结合蛋白（penicillin binding
    proteins,PBPs）结合抑制细菌细胞壁合成。本品与
    S. aureus、 E. coli、 P. aeruginosa 及其他敏
    感菌PBPs具有极高的亲和力。多尼培南对绝大多数
    β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及
    超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。多尼培南对人脱氢
    肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单
    独使用。
    多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性
    细菌都有强大的抗菌活性。总体上多尼培南的抗菌
    活性与伊米培南、美罗培南以及ertapenem相当。但
    多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐
    青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南。体
    外研究显示：多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链
    球菌的活性与伊米培南相当，MIC90值为0.5mg/ml或
    更低；对肠杆菌、嗜血流感杆菌以及Moraxella
    catarrhalis菌科细菌具有很高的活性，MIC90值为
    0.032~0.5mg/ml；对伊米培南耐药Pseudomonas
    aeruginosa菌也有较好的抗菌作用，MIC90值为
    8mg/ml，强于meropenem, biapenem, cefpirome,
    and ceftazidime；多尼培南对ceftazidime-,
    ciprofloxacin-, and gentamicin耐药菌也有很好
    的抗菌效果。多尼培南对临床分离的常见妇科及产
    科感染细菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分别
    为0.25和1mg/ml，对这些细菌子宫感染的大鼠具有
    良好的治疗作用，提示多尼培南应用于临床妇科及
    产科的前景。
    多尼培南对来自人、犬、猪、豚鼠、大鼠、小鼠以
    及兔的DHP-1均稳定，动物模型研究显示，小鼠皮下
    注射多尼培南后可以达到很高的血药水平，对革兰
    氏阳性以及革兰氏阴性细菌（包括耐药细菌）感染
    小鼠模型有很好的保护作用。
    多尼培南临床研究显示：本品在人体内稳定，不受
    人DHP-1酶影响，静脉注射125mg的半衰期（t1/2）
    为0.85h，主要经尿液排除，24h尿中药物回收率为
    75%，其药代动力学特点与美罗培南相似，不受多剂
    量给药影响。 250mg~1000mg，每天给药一次、两次
    或三次，对复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染的有
    效率为93.8%~95.2，细菌清除率为87.5%~98.2%，显
    示本品良好的抗菌作用。
    【市场前景】
    随着抗生素在临床上的大量应用，细菌的耐药现象
    日趋严重。克服细菌耐药可从以下三个方面着手：
    1、合理使用抗生素，尽量避免抗生素滥用；2、开
    发新的抗生素；3、寻找细菌水解抗生素酶的抑制
    剂。在新抗生素的研发中，近年来国外从典型的β-
    内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生
    素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧
    头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的
    品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，
    上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多
    达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临
    床的有亚胺培南(Imipenem,IPM)、美罗培南
    (Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)以及拜埃培南
    等。但随着碳青霉烯类抗生素的应用增多，其细菌
    耐药的情况也随之产生，特别是在日本情况日趋严
    重；并且由于第一代碳青霉烯药物在体内易被DHP-1
    水解，因此需要与DHP-1抑制剂联合使用才能有效发
    挥作用。药物作用机理研究表明碳青霉烯类药物通
    过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有
    高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青霉烯化合物成为
    该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有PBPSs亲
    和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，因此推
    测多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。
    据估计，全球医院抗生素市场每年超过80亿美元，
    而全球每年碳青酶烯类抗生素的市场价值接近10亿
    美元，碳青酶烯类药物在抗菌药物市场中的份额还
    在不断增加。根据市场对安全、高效、广谱抗生素
    用于重症感染以及耐药菌感染的需求，到2006年，
    碳青酶烯类药物的市场将增加50%。因此碳青酶烯类
    药物的开发成为抗感染药物的开发热点。